Angefangen mit einem spektakulären Raub, in dem nicht nur der Tresor, sondern das gesamte Bankgebäude aus den Angeln gerissen wird, startet Kult-Pirat Jack Sparrow (Johnny Depp) in Teil 5 des Fantasy-Abenteuer-Franchise in ein neues Abenteuer. Diesmal wird er von Henry (Brenton Thwaites), dem Sohn seiner alten Freunde Will und Elisabeth, sowie einer jungen Wissenschaftlerin (Kaya Scodelario) begleitet. Das Ziel der Suche: Ein mythischer Dreizack. Nebst altbekannten uniformierten Briten, die ihm das Leben schwermachen wollen, macht sich auch der unheimliche Piraten-Captain Salazar (Javier Bardem) auf die Jagd nach Jack. Der untote neue Feind hat nämlich noch eine Rechnung mit dem schrulligen Piraten offen, welche er nun begleichen möchte.
Johnny Depps fünfter Auftritt in seiner Paraderolle als trunksüchtig-torkeliger Jack Sparrow profitiert davon, dass die Jungstars Kaya Scodelario und Brenton Thwaites eine gute Reibungsfläche für dessen hemmungslose Extravaganzen abgeben. Und auch die übrige hochkarätige Besetzung trägt das ihre dazu bei, um der Effekte-Maschinerie den ein oder anderen menschelnden oder augenzwinkernden Moment abzutrotzen, bis hin zu einem Cameo-Auftritt von Paul McCartney als Sparrows Onkel.